黑色素瘤中腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的互作異質(zhì)性導(dǎo)致了不同患者免疫治療臨床獲益的巨大差異。先前研究揭示出腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的空間分布和功能狀態(tài)具有高度異質(zhì)性。而黑色素瘤中，腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞之間是否存在串?dāng)_傾向，以及這種串?dāng)_傾向如何影響患者的臨床預(yù)后尚不清楚。本研究利用公開的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的異質(zhì)性功能狀態(tài)和他們之間廣泛的配體-受體互作。此外，基于細(xì)胞間通信強(qiáng)度和細(xì)胞狀態(tài)活性之間的關(guān)聯(lián)，作者確定了腫瘤中間狀態(tài)和CD8+T細(xì)胞耗竭狀態(tài)之間的串?dāng)_傾向。這種串?dāng)_傾向通過偽空間接近性、空間共定位和細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步得到了驗證。在樣本水平上，腫瘤中間狀態(tài)和CD8+T細(xì)胞耗竭狀態(tài)的互作預(yù)示著患者的預(yù)后更好，而在免疫治療耐藥患者中觀察到兩者均減少。此外，基于這兩種細(xì)胞狀態(tài)確定的風(fēng)險群體呈現(xiàn)腫瘤基因組突變和抗腫瘤免疫反應(yīng)狀態(tài)的差異。作者的研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤中間狀態(tài)和CD8+T細(xì)胞耗竭狀態(tài)之間的串?dāng)_傾向，這可能為指導(dǎo)患者風(fēng)險分層、預(yù)后標(biāo)志物的開發(fā)和潛在治療靶點的開發(fā)提供參考。

研究背景：

皮膚皮膚黑色素瘤(SKCM)是最致命的皮膚惡性腫瘤，具有高突變負(fù)荷和增加的細(xì)胞可塑性，腫瘤間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性較高。最近，多篇研究證實了黑色素瘤中存在腫瘤細(xì)胞（3,4）和CD8+T細(xì)胞（4-6）的不同表型和轉(zhuǎn)錄亞群，通常被稱為不同的細(xì)胞狀態(tài)。MITF（黑素細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子）-變阻器模型揭示了黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的六種不同的表型狀態(tài)。這些細(xì)胞狀態(tài)根據(jù)MITF活性從高到低依次排列為高分化狀態(tài)、黑素細(xì)胞狀態(tài)、中間狀態(tài)、饑餓狀態(tài)、神經(jīng)嵴干樣細(xì)胞狀態(tài)和間充質(zhì)樣狀態(tài)（7）。腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞群在三個獨立的黑色素瘤隊列中顯示出相似的異質(zhì)性亞群，包括初始/記憶，細(xì)胞毒性，過渡狀態(tài)和耗竭狀態(tài)的CD8+T細(xì)胞亞群。對細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性的分析對探究不同細(xì)胞狀態(tài)的機(jī)制以及細(xì)胞狀態(tài)如何影響黑色素瘤的進(jìn)展，如轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)至關(guān)重要。

千舍細(xì)胞庫，精選黑色素瘤細(xì)胞：

人黑色素瘤細(xì)胞 A2058  DMEM+10%FBS+1%P/S

人惡性黑色素瘤細(xì)胞 A375 DMEM+10%FBS+1%丙酮酸鈉+1%L-谷氨酰胺+1%P/S

人惡性黑色素瘤細(xì)胞+EGFP A375+EGFP DMEM+10%FBS+1%丙酮酸鈉+1%L-谷氨酰胺+1%P/S

人黑色素瘤細(xì)胞 A875 MEM+10%FBS +1%P/S

人侵襲性脈絡(luò)膜黑色素瘤細(xì)胞 MUM2B 1640+10%FBS+20mM hepes+1%P/S

人眼膜絡(luò)黑色素瘤細(xì)胞 OCM 1A  DMEM+10%FBS+1%P/S

人皮膚黑色素瘤細(xì)胞 SK-MEL-1 1640+10%FBS+1%P/S

人皮膚黑色素瘤細(xì)胞 SK-MEL-2 MEM+10%FBS+1%P/S  

人皮膚黑色素瘤細(xì)胞熒光素酶標(biāo)記 SK-MEL-2+LUC MEM+10%FBS+1%P/S  

人皮膚黑色素瘤細(xì)胞 SK-MEL-28 1640+10%FBS+1%P/S

小鼠黑色素瘤細(xì)胞 B16 1640（或IMDM）+10%FBS+1%P/S

小鼠黑色素瘤細(xì)胞 B16-F10 DMEM(含NaHCO3 1.5g/L)+10%FBS+1%P/S

小鼠黑色素瘤細(xì)胞熒光素酶標(biāo)記 B16-F10+LUC DMEM(含NaHCO3 1.5g/L)+10%FBS+1%P/S